Emblemático complejo, uno de los ejemplos cumbre de la arquitectura clasicista del s. XVI español, firmado por los arquitectos Rodrigo Gil de Hontañón y el leonés Juan del Ribero Rada, alumno y continuador del primero. Ubicada frente al antiguo colegio de San Gregorio, demolido en 1903 para levantar en su lugar el Banco Asturiano (hoy Banco Bilbao Vizcaya), se apropia de gran parte de San Francisco —calle que desde la plaza Porlier conducía a la iglesia y convento del mismo nombre, sustituidos por lo que hoy es Palacio Regional—, e «invade» la rúa Ramón y Cajal. Fue fruto de la generosidad testamentaria de Fernando Valdés Salas (1438-1568), arzobispo de Sevilla e intransigente inquisidor asturiano. La apertura oficial le llegó el día de San Mateo de 1608, aunque el inicio de las obras tuvo lugar en 1572. Externamente, se presenta como un alargado cuadrado. Las dos fachadas se dejan ver en las calles San Francisco y Ramón y Cajal; denominador común es la presencia de sillar y la escasez de vanos, siendo éstos de pequeño tamaño, excepción hecha de las puertas. El frente principal, en la calle San Francisco, muestra un friso ornado a base triglifos y escudos de armas de Fernando Valdés y sustentado sobre columnas de orden toscano. El espacio interior, dominado por la corriente clasicista, se articula en torno a un gran patio claustral, cuadrado y porticado, de estilo toscano en planta y jónico en el piso, que se estructura en dos niveles: en el inferior y centro del mismo, se eleva la escultura del fundador, trabajo en bronce del ovetense Cipriano Folgueras (1908); el superior, ahora acristalado, se apoya en columnas de orden jónico. La conocida como Torre del Reloj, añadido sobresaliente en uno de los ángulos de la edificación, fue creación del arquitecto asturiano Luis Céspedes en 1859; sustituyó al anterior campanario y dio cabida a un observatorio astrológico. Con la presencia de los diferentes campus, este recinto universitario ha ido progresivamente vaciándose de contenido; sólo queda en él el Rectorado y la preciosa Biblioteca central, diseñada por Manuel Reguera en 1765-1770, que, como el resto, sufrió un incendio durante la Revolución de 1934, resultando muy dañada la misma y sus más de 50.000 libros; la reconstrucción se ejecutó en la década de los cuarenta.